Identifiering av molekylära signaler i genitalslemhinnan hos kvinnor som avgör känslighet för sexuellt överförbara infektioner

Sexuellt överförbara infektioner är förknippade med en hög sjuklighet och dödlighet i låginkomstländer. Konsekvenserna av sådana infektioner kan medföra svåra komplikationer för kvinnors och mäns sexuella och reproduktiva hälsa. Diagnostiska tester, profylax och behandling av könssjukdomar är mycket begränsade i låginkomstländer. Ett av de mest signifikanta korrelaten av ökad känslighet för dessa infektioner hos kvinnor är att vara koloniserad med en polymikrobiell anaerob genitalflora. För att begränsa de negativa konsekvenserna av könssjukdomar finns ett stort globalt behov av att utveckla både förebyggande och behandlande interventioner mot dessa infektioner. Vi kommer i detta projekt att identifiera molekylära mekanismer som är associerade med känslighet för könssjukdomar och på det sättet skapa en grund för läkemedelsutveckling eller andra typer av interventioner. Vävnadsbiopsier från livmoderhalstappen från afrikanska kvinnor kommer att kartläggas för RNA-expressionsmönster och relateras till mikroflorans komposition. RNA-expressionen kommer att analyseras med helt nya molekylära tekniker som möjliggör lokalisering av genuttrycket med mycket hög upplösning till subcellulär nivå i genitalepitelet och dess submukosa. Detta är speciellt relevant då samma molekylära signal kan ge ökad motståndskraft mot infektioner när den uttrycks i den övre delen av epitelet medans samma signal kan skada mukosabarriären i den nedre delen av epitelet. Exempel på detta är vissa antimikrobiella peptider som kan neutralisera mikrober när de uttrycks av epitelceller och utsöndras i genitalsekretet. När de istället uttrycks av exempelvis makrofager och neutrofiler inne i vävnaden orsakas inflammation och vävnadsskada. Efter kartläggning av genuttryck och lokalisation i vävnadsbiopsierna från kvinnor med olika mikrobiomkompositioner så kommer dessa upptäckter att valideras i en experimentell vävnadsmodell. Vävnadsmodellen består av små livmoderhalstappsbiopsier som kan bevaras i vävnadskultur upp till två veckor i laboratoriemiljö. Som evidens för kopplingen mellan de identifierade molekylära signalerna och känsligheten för könssjukdomar så kan dessa vävnadskulturer utsättas för experimentella infektioner.  Kvinnors genitala mikroflora är tyvärr relativt motståndskraftig mot de interventioner vi har tillgång till i dagsläget. Att identifiera nya sätt att förstärka genitalslemhinnan och påverka mikrofloran skulle ha stor betydelse för att begränsa de allvarliga konsekvenserna av sexuellt överförbara infektioner i ett globalt perspektiv. Män och kvinnor skiljer sig åt i sin känslighet för sexuellt överförbara infektioner (STI). Medan den aktuella studien är fokuserad på molekylära mekanismer för mottaglighet för sexuellt överförbara sjukdomar i den kvinnliga genitala slemhinnan, har vi tidigare studerat liknande mekanismer i den manliga genitala slemhinnan (penisförhud och preputiala sekret). Sedan dess har vi förbättrat våra tekniska plattformar och kan nu utföra mer avancerade djupstudier av molekylära mekanismer i slemhinnevävnad. Ett nytt projekt har initierats av oss med samarbetspartners i Uganda för att utforska den manliga genitala slemhinnan med dessa nya metoder. Förhoppningsvis kan detta lägga till kompletterande data för att förklara varför män och kvinnor skiljer sig i känslighet för sexuellt överförbara sjukdomar.